Năm 1992, ông Thưởng làm Phó Bí thư Đoàn trường Đại học Tổng hợp thành phố Hồ Chí Minh.

Ông gia nhập Đảng Cộng sản Việt Nam vào ngày 18/11/1993.[4]

Cuối năm 1993 ông về Thành Đoàn Thành phố Hồ Chí Minh làm Phó ban, rồi làm Thường vụ, Trưởng ban đại học chuyên nghiệp Thành Đoàn (Ban phụ trách công tác thanh niên tại các trường Đại học, Cao đẳng, Trung học chuyên nghiệp).[6]

Năm 1995, ông làm Phó Chủ tịch kiêm Tổng thư ký Hội sinh viên Thành phố Hồ Chí Minh mới được thành lập (10/1995). Đến năm 2000, ông làm Chủ tịch Hội nhiệm kỳ thứ 2 rồi được bầu làm Phó Chủ tịch Hội Sinh viên Việt Nam.[6]

Ông từng là đại biểu Hội đồng nhân dân Thành phố Hồ Chí Minh khóa 6, nhiệm kỳ 1999 - 2004.[4]

Năm 2002, được bầu làm Phó Bí thư Thành Đoàn kiêm Chủ tịch Hội Liên hiệp Thanh niên Việt Nam thành phố Hồ Chí Minh.

Đầu năm 2003, ông làm Bí thư Thành Đoàn Thanh niên Cộng sản Thành phố Hồ Chí Minh.[7]

Thực hiện chủ trương luân chuyển cán bộ của Đảng Cộng sản Việt Nam, ông được điều về làm Bí thư Quận ủy 12 giữa năm 2004. Tại Đại hội Đảng CSVN toàn quốc lần thứ X (2006) ông được bầu làm Ủy viên dự khuyết Trung ương Đảng CSVN.[8]

Tháng 9 năm 2006, ông được Bộ Chính trị đã quyết định phân công giữ chức Bí thư thường trực Trung ương Đoàn Thanh niên Cộng sản Hồ Chí Minh.[7]

Tháng 11 năm 2006, ông được bầu làm Bí thư thứ nhất Trung ương Đoàn TNCS HCM.[8]

Tháng 7 năm 2007, ông được bầu làm Đại biểu quốc hội khóa XII nhiệm kì 2007-2011 tại đơn vị bầu cử Tỉnh Vĩnh Long.[9]

Tháng 1 năm 2011, ông được bầu làm Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XI

Tháng 8 năm 2011 ông được Bộ Chính trị phân công giữ chức Bí thư Tỉnh ủy Quảng Ngãi.[10]

Ngày 15 tháng 4 năm 2014 ông được Bộ Chính trị phân công giữ chức Phó Bí thư Thành phố Hồ Chí Minh nhiệm kỳ 2010 - 2015 thay cho ông Nguyễn Văn Đua, cũng là một cựu Bí thư Thành Đoàn Thành phố Hồ Chí Minh.

Ngày 17 tháng 10 năm 2015, ông được tái cử giữ chức Phó Bí thư Thường trực Thành phố Hồ Chí Minh nhiệm kỳ 2015-2020, ông được phân công điều hành công tác Thành ủy Thành phố Hồ Chí Minh.[11]

Ngày 26 tháng 1 năm 2016, ông được tái cử làm Ủy viên Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII.

Ngày 27 tháng 1 năm 2016, ông được bầu làm Ủy viên Bộ Chính trị Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII.

Ngày 4 tháng 2 năm 2016, ông thôi giữ chức Phó Bí thư Thường trực Thành phố Hồ Chí Minh nhiệm kỳ 2015-2020. thôi tham gia Ban Chấp hành, Ban Thường vụ Thành ủy Thành phố Hồ Chí Minh và được Bộ Chính trị chỉ định tham gia Ban Bí thư.

Ngày 5 tháng 2 năm 2016, ông được Bộ Chính trị phân công giữ chức Trưởng Ban Tuyên giáo Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.

Ngày 22 tháng 5 năm 2016, ông trúng cử Đại biểu Quốc hội khóa XIV nhiệm kì 2016-2021 đơn vị bầu cử số 1 tỉnh Đồng Nai gồm thành phố Biên Hòa và các huyện: Long Thành, Nhơn Trạch, được 676.517 phiếu, đạt tỷ lệ 68,41% số phiếu hợp lệ, cùng với bà Phan Thị Mỹ Thanh.